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抗丙肝新药 NS5A克制剂依米他韦(Emitasvir)的分解

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Emitasvir(DAG181)作为一种小分子丙型肝炎病毒(HCV)非布局卵白5A(NS5A)克制剂,本文将介绍一种新型Emitasvir的分解办法。经过利用水解酶举行的对映选择性酶促去对称化反响,可制止手性拆分时质料的丧失(50%)。而且,经过相干条件的优化,可将总收率进步至40%(原始文献仅17%)。别的,该方案乐成使用于公斤级实行,而且一切杂质均可以经过洗濯和过滤轻松去除,无需柱色谱纯化。

 

在环球范畴内,约有7100万人熏染了丙型肝炎病毒(HCV)。关于一半以上的HCV熏染者来说,易酿成了一种临时的慢性疾病,从而开展为肝硬化或肝细胞癌。世卫构造估量,2016年有399 000 HCV熏染者殒命,此中大少数来自HCV诱发的肝硬化或肝细胞癌。与甲型和乙型肝炎差别,现在没有无效的疫苗来防备丙型肝炎熏染。因而,开辟抗病毒药物在防备和控制HCV流行症[liú háng zhèng]中起偏重要作用。HCV非布局卵白5A(NS5A)克制剂,作为抗HCV药物的紧张构成局部,具有强抗病毒活性。除了明显的HCV NS5A克制剂外,临床阶段也有几种新型NS5A克制剂也被使用。此中,Emitasvir(Figure 1)是HCV NS5A的新型克制剂,已用于医治基因1型丙型肝炎患者,而且在临床研讨中表现出优秀的抗病毒特征。2020年,Emitasvir被国度医疗产品办理局(NMPA)同意。

 

从布局上看,Emitasvir具有桥头碳手性中心,而且化合物6作为分解Emitasvir的要害两头体(Scheme 1)。关于原始途径,化合物6的分解触及非对映异构体的化学拆分,招致原子经济性很差,而且手性杂质难以去除(在丙酮中重结晶后,可将ee进步至96%,但收率仅为38%)。为理解决此题目,作者经过水解酶的对映选择性酶促去对称化反响,不但进步了手性纯度,而且制止了拆分历程中手性质料的丧失(至多50%)。上面,将介绍每一步的相干实行优化,以及大概存在的副产品。

 

Emitasvir的逆分解剖析。起首,以市售的3',6'-二羟基苯并降龙脑烯1与乙酸酐举行酰化失掉二酯化合物,再用水解酶举行对映选择性酶促去对称化后,可取得要害的两头体2。两头体2可举行三氟甲磺酰化,失掉三氟甲磺酸酯化合物3。然后将其与咪唑底物偶联和水解,天生了酚4,再经三氟甲磺酰化失掉两头体5。最初,5经Suzuki偶联构成6,可进一步分解DAG181。

 

酶促去对称化分解化合物2。在对差别的水解酶挑选后发明,当利用碱性卵白酶(basic protease)时,可取得84%收率和90%ee的目的产品2Table 1)。同时,经过对助溶剂进一步优化,当利用二异丙醚(DIPE)为溶剂时,可将ee进步至95%(Table 2)。

 

三氟甲磺酰化反响分解化合物3。当化合物2与Tf2O反响时,可构成三氟甲磺酸酯3以及肯定的双三氟甲磺酸酯副产品3aScheme 4)。因而,作者对反响条件举行了优化,如溶剂、碱等(Table 3)。当利用EtOAc作为溶剂,DIPEA为碱时,可取得92.7%收率的目的产品3

 

Suzuki偶联反响分解化合物4起首,关于化合物4的分解需制备偶联底物9(经过市售的底物8与B2Pin2偶联反响取得)。其次,利用Pd(PPh3)4为催化剂时,39的偶联反响可取得偶联产品4a,还存在水解产品4。同时,向反响系统中参加K2CO3可完成4a向4的转化(Scheme 5)。为了完成化合物3至化合物4的一锅反响,作者又对反响条件举行了优化(Table 4-6)。当利用Pd(PPh3)4为催化剂,NaHCO3为碱,先于DME/H2O的混淆溶剂中80℃反响,随后再于K2CO3(2 eq)的甲醇溶剂中60℃反响,即可取得85%收率的目的产品4

 

选择性三氟甲磺酰化分解化合物5。当利用Tf2O作为三氟甲磺酸盐试剂时,不但取得目的产品5,同时在咪唑环也产生了三氟甲磺酸酰化反响,天生副产品5a5b。经过进一步的条件优化,当以1.2当量的Tf2NPh为三氟甲磺酸酰化试剂,2当量的Et3N为碱,DCM为溶剂,同时参加0.05当量的DMAP时,可取得98.8%收率的目的产品5

 

两次偶联反响分解DAG181。起首,若要分解化合物6,需先制备偶联底物11(市售化合物10与B2Pin2偶联反响取得)。其次,化合物511的Suzuki偶联反响(K2CO3为碱),可取得化合物6。随后,化合物6举行Boc脱掩护时发明,反响存在单/双脱掩护的混淆物。因而,作者又对反响条件举行了进一步优化(Table 8),当在甲醇和二氯甲烷的混淆物中利用过量的TMSCl时,可撤除两个Boc掩护基,失掉化合物7。最初,化合物127经过EDCI/氧介导的偶联反响,在反响完毕后,将反响混淆物用水洗濯一次,并用5%柠檬酸水溶液洗濯3次,然后在蒸发无机溶剂后,可取得90%收率和>99%纯度的固体DAG181(Scheme 7)。

 

 

公斤级分解DAG181的总道路。以市售的化合物1为底物,终极取得40%总收率和>99%纯度的目的化合物DAG181,无需任何柱色谱纯化(Scheme 8)。与原始道路相比(收率仅为17%),总收率分明进步(40%)。别的,新工艺每个步调中的杂质和副产品都可以经过洗濯或过滤轻松去除。

 

总结:本文次要报道了一种新型Emitasvir分解办法,并乐成完成公斤级的缩小。与原始办法相比,新道路可将总收率从17%(拆分历程中至多丧失了50%的手性质料)明显进步到40%(酶促去对称化反响)。同时,新的分解办法一切步调的杂质均可以经过洗濯和过滤轻松去除,无需柱色谱纯化,从而取得纯度高达99%以上的Emitasvir。

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